Bệnh xơ cột bên teo cơ (Amyotrophic Lateral Sclerosis - ALS), còn được gọi là bệnh Lou Gehrig, là một bệnh thoái hóa thần kinh gây suy giảm vận động dẫn đến yếu cơ, teo cơ và cuối cùng là tử vong. Mặc dù nguyên nhân chính xác gây ra bệnh xơ cột bên teo cơ vẫn chưa được hiểu rõ, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cột bên teo cơ, với sự tham gia của nhiều gen liên quan.
1. Phân loại bệnh xơ cột bên teo cơ: Di truyền và không di truyền
Bệnh xơ cột bên teo cơ được chia thành hai nhóm chính dựa trên yếu tố di truyền:
- Xơ cột bên teo cơ không di truyền (sporadic ALS - sALS): Chiếm khoảng 90-95% tổng số ca bệnh xơ cột bên teo cơ. Nguyên nhân chính xác của sALS vẫn chưa được xác định, nhưng có một số yếu tố nguy cơ, bao gồm tuổi tác, giới tính và môi trường.
- Xơ cột bên teo cơ di truyền (familial ALS - fALS): Chiếm khoảng 5-10% các ca bệnh xơ cột bên teo cơ. Đối với các ca này, có sự liên quan chặt chẽ giữa yếu tố di truyền và sự xuất hiện của bệnh. Các nghiên cứu về fALS đã giúp xác định nhiều gen có liên quan đến sự phát triển của bệnh xơ cột bên teo cơ.
2. Các gen chính liên quan trong bệnh bệnh xơ cột bên teo cơ
2.1 Gen C9orf72
C9orf72 là gen phổ biến nhất liên quan đến bệnh xơ cột bên teo cơ, đặc biệt là ở những người mắc xơ cột bên teo cơ di truyền (fALS). Đột biến trong gen này là nguyên nhân phổ biến nhất của xơ cột bên teo cơ di truyền, chiếm khoảng 40% các ca fALS và 7-10% các ca sALS.
Cơ chế: Đột biến gen C9orf72 liên quan đến sự mở rộng bất thường của trình tự GGGGCC lặp lại trong vùng không mã hóa của gen. Khi số lần lặp lại này vượt quá giới hạn bình thường, nó gây ra sự hình thành các sản phẩm protein bất thường và rối loạn chức năng tế bào thần kinh.
Liên quan đến bệnh xơ cột bên teo cơ và chứng mất trí nhớ trán-thái dương (FTD): C9orf72 không chỉ gây ra bệnh xơ cột bên teo cơ mà còn liên quan đến bệnh mất trí nhớ trán-thái dương, khiến người bệnh gặp vấn đề về nhận thức và hành vi.
2.2 Gen SOD1 (Superoxide Dismutase 1)
Gen SOD1 là một trong những gen đầu tiên được phát hiện có liên quan đến xơ cột bên teo cơ di truyền. Đột biến trong SOD1 chiếm khoảng 20% các ca fALS và 1-2% các ca sALS.
Cơ chế: Gen SOD1 mã hóa một enzyme bảo vệ tế bào thần kinh bằng cách loại bỏ các gốc tự do có hại. Tuy nhiên, đột biến trong gen này làm cho enzyme SOD1 trở nên bất thường, dẫn đến tích lũy protein SOD1 độc hại trong tế bào thần kinh vận động, gây tổn thương và chết tế bào.
Liệu pháp tiềm năng: Nghiên cứu về gen SOD1 đã dẫn đến các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gene, nhằm giảm sản xuất protein SOD1 bị đột biến, ví dụ như liệu pháp antisense oligonucleotides (ASOs).
2.3 Gen TARDBP (TDP-43)
TARDBP mã hóa protein TDP-43, một yếu tố quan trọng trong việc điều hòa phiên mã và dịch mã của RNA. Đột biến trong TARDBP chiếm khoảng 5% các ca fALS và dưới 1% các ca sALS.
Cơ chế: Trong bệnh xơ cột bên teo cơ, protein TDP-43 có xu hướng bị sai lệch cấu trúc và tích lũy bất thường trong tế bào thần kinh. Sự tích lũy này gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào thần kinh và làm chết các tế bào này.
Vai trò rộng hơn của TDP-43: TDP-43 không chỉ liên quan đến bệnh xơ cột bên teo cơ mà còn có liên quan đến nhiều bệnh thần kinh khác như bệnh Alzheimer và Parkinson.
2.4 Gen FUS (Fused in Sarcoma)
FUS là một gen khác liên quan đến bệnh xơ cột bên teo cơ, đặc biệt là ở những người trẻ tuổi. Đột biến trong FUS chiếm khoảng 5% các ca fALS và dưới 1% các ca sALS.
Cơ chế: Gen FUS mã hóa một protein liên quan đến quá trình sao chép và sửa chữa DNA. Tương tự như TDP-43, protein FUS bị đột biến có xu hướng tích lũy bất thường trong tế bào thần kinh, gây ra các tác động độc hại.
Xơ cột bên teo cơ khởi phát sớm: Đột biến FUS thường được tìm thấy ở người bệnh xơ cột bên teo cơ có khởi phát bệnh ở độ tuổi trẻ (dưới 40 tuổi).
2.5 Gen UBQLN2 (Ubiquilin 2)
UBQLN2 mã hóa protein ubiquilin 2, một thành phần quan trọng trong quá trình phân hủy protein. Đột biến trong UBQLN2 có liên quan đến cả xơ cột bên teo cơ di truyền và không di truyền.
Cơ chế: UBQLN2 tham gia vào quá trình tiêu hủy các protein bị sai hỏng. Đột biến trong gen này có thể làm rối loạn quá trình này, dẫn đến tích lũy các protein bất thường và làm chết tế bào thần kinh.
Bệnh xơ cột bên teo cơ và bệnh lý protein: Đột biến UBQLN2 có thể dẫn đến sự hình thành các thể protein bất thường trong tế bào thần kinh, tương tự như các bệnh thoái hóa thần kinh khác.
3. Các gen khác liên quan đến bệnh xơ cột bên teo cơ
Ngoài các gen chính đã đề cập, hiện nay các nhà nghiên cứu tiếp tục tìm thấy khoảng hơn 50 gen mới liên quan đến ALS. Mức độ chắc chắn rằng bất kỳ gen cụ thể nào có liên quan đến ALS thay đổi tùy thuộc vào các kỹ thuật được sử dụng để xác định gen, số lượng các nghiên cứu khác hỗ trợ mối liên hệ của nó với ALS. Các yếu tố rủi ro di truyền cũng có thể khác nhau đối với các nhóm dân tộc khác nhau, chẳng hạn như OPTN, VCP, ANG, PFN1, và CHCHD10. Mỗi gen này đóng vai trò quan trọng trong các cơ chế khác nhau như duy trì cấu trúc tế bào, sửa chữa DNA, và điều hòa quá trình chết tế bào.
4. Triển vọng nghiên cứu và điều trị
Việc phát hiện các gen liên quan đến xơ cột bên teo cơ đã mở ra nhiều hướng nghiên cứu và phát triển các liệu pháp điều trị tiềm năng. Liệu pháp gene, thuốc điều trị nhắm đích và phương pháp can thiệp di truyền hiện đang được phát triển và thử nghiệm lâm sàng. Ví dụ, liệu pháp antisense oligonucleotides (ASOs) đã cho thấy tiềm năng trong việc giảm biểu hiện của các gen đột biến như SOD1 và C9orf72.
Ngoài ra, các công nghệ tiên tiến như biên tập gen CRISPR đang được nghiên cứu để sửa chữa các đột biến gen gây bệnh. Các liệu pháp này có thể mang lại hy vọng mới cho người bệnh xơ cột bên teo cơ trong tương lai.
Kết luận
Bệnh xơ cột bên teo cơ là một bệnh lý phức tạp với sự tham gia của nhiều yếu tố di truyền. Việc hiểu rõ hơn về các gen liên quan đã giúp chúng ta tiến gần hơn đến việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. Tuy nhiên, vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn để có thể điều trị hoàn toàn căn bệnh này.
Thạc sĩ - Bác sĩ Dương Tạ Hải Ninh
Bệnh viện Quân Y 103
Tài liệu tham khảo:
- Brown, R.H., & Al-Chalabi, A. (2017). "Amyotrophic Lateral Sclerosis." New England Journal of Medicine, 377(2), 162-172.
- Renton, A.E., Chio, A., & Traynor, B.J. (2014). "State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics." Nature Neuroscience, 17(1), 17-23.
- Taylor, J.P., Brown, R.H., & Cleveland, D.W. (2016). "Decoding ALS: from genes to mechanism." Nature, 539(7628), 197-206.
- Hardiman, O., et al. (2017). "Amyotrophic lateral sclerosis." Nature Reviews Disease Primers, 3(1), 17085.
- Balendra, R., & Isaacs, A.M. (2018). "C9orf72-mediated ALS and FTD: multiple pathways to disease." Nature Reviews Neurology, 14(9), 544-558.
- Miller, T., et al. (2020). "Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS." New England Journal of Medicine, 383(2), 109-119.
- Deng, H.-X., et al. (2011). "Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia." Nature, 477(7363), 211-215.
- https://www.als.org/research/als-research-topics/genetics